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乙肝制药更新,研发IFNAR激动剂,今年推进至临床前安全评估

[2023年03月22日 16:08] 来源: 网络 编辑:小编 点击量:1633
导读:临床阶段生物制药公司(AssemblyBiosciences)正在研发一种可以口服的新型干扰素,即针对HBV/HDV的干扰素-受体激动剂。都知道干扰素通常开发是肌注或皮下注射剂型,接下来,

临床阶段生物制药公司(Assembly Biosciences)正在研发一种可以口服的新型干扰素,即针对HBV/HDV的干扰素-α受体激动剂。都知道干扰素通常开发是肌注或皮下注射剂型,接下来,我们介绍一下,Assembly公司研发的这种IFNAR激动剂化合物,预计将在2023年推进到临床前安全性评估。

这种新型可口服干扰素具有广泛抗病毒活性,来自Assembly Bio

乙肝制药更新,研发IFNAR激动剂,今年推进至临床前安全评估

研发口服干扰素理论依据和大背景

干扰素-α,是全球已经被批准用于治疗cHBV,主要包括佩乐能(聚乙二醇干扰素α -2b)、派罗欣(聚乙二醇干扰素α-2a)的免疫调节剂。尽管还仅在一小部分慢性乙肝患者中可以实现乙肝表面抗原(HBsAg)损失,但已属于功能性治愈最高的已获批常规疗法。

同时,它还抑制HBV的复制和抗原,来自Assembly Bio

PEG-IFN-α是通过注射进行全身给药,有着显著的全身副作用和耐受性问题,这些不足也限制了其使用。所以,Assembly公司针对以上应用干扰素领域的不足,希望开发一种能够口服的、以聚焦肝脏为重点的IFN-α途径激活剂,它应既保留了IFN-α的疗效,又改善了耐受性,若能研发成功,这将是该领域药物开发的重大进步。

Assembly公司对这类化合物作用机制描述:通过JAK/STAT的信号传导以及ISG诱导

该化合物作用机制

进入2023年以来,Assembly Bio也对研发这种可口服新型干扰素进行了详细描述。一种通过激活 IFN-α 通路的小分子,其体外活性从两个方向能够理解它的有效性前景,抗病毒方面,它具有广泛的抗病毒活性,抑制HBV的复制和抗原作用。免疫调节剂方面,它的作用机理是通过JAK/STAT的信号传导和ISG诱导。

该小分子IFNAR激动剂,可以在体外或体内模拟生物IFN-α,以下是该小分子IFNAR激动剂的干扰素信号传导和ISG诱导机制、在原代人类肝细胞(在体外)和小鼠肝脏(体内)研究中的示意图。

来自Assembly Bio

小分子IFNAR激动剂前景

Assembly Bio介绍,IFN-α是一种已获批准的治疗HBV药物,在一些患者中证明有能力实现功能性治愈,但耐受性问题大大限制了它的使用。Assembly公司已经确定的这种激动剂,它可以通过 JAK-STAT 途径激活 IFN 信号,密切模仿IFNα,导致 ISG 在体外和体内的诱导。

小分子IFNAR激动剂,来自Assembly Bio

药代动力学(PK)数据表明,Assembly公司的这种新型激动剂,具有理想的肝脏暴露和口服吸收。通过集中暴露于肝脏和限制全身暴露来提高耐受性。目前,多个IFNAR激动剂的先导优化正在进行中,目标是在2023年将化合物推进至临床前安全评估。

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