出品 | 搜狐健康
作者 | 吴施楠
编辑 | 袁月
距电影《我不是药神》上映已经过去了4年，影片中慢性粒细胞白血病(以下简称，慢粒)患者的用药“格列卫”也已迭代更新到了第三代，且瞄准了慢粒耐药的困局。
近日，搜狐健康获悉，到今年12月，由亚盛医药研发的中国首个本土第三代“格列卫”、原创1类新药奥雷巴替尼正式迎来全球上市一周年。奥雷巴替尼是中国首个且唯一获批的伴T315I突变耐药慢粒治疗药物，已获中国临床肿瘤学会(CSCO)指南和中国抗癌协会《中国肿瘤整合诊治指南(CACA)》推荐。
据亚盛医药首席商务官祝刚介绍，与信达生物共同推广下，今年上半年，奥雷巴替尼的销售额已经接近一个亿。下半年销售额环比在增长，趋势稳健。
在多位血液学专家看来，奥雷巴替尼不仅给医生带来了克服耐药的“武器”，也是我国创新药爆发的代表性成果。哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授预测，未来五到十年，中国创新药将迎来“收割季”。
慢粒患者需要迈过的坎儿：耐药
患上血液肿瘤是不幸的，但慢粒患者似乎又是“幸运”的。
20年前，靶向BCR-ABL融合基因的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)伊马替尼(即人们熟知的“格列卫”)出现;多年后，第二代“格列卫”尼洛替尼、达沙替尼等相继问世。它们在临床上的应用让慢粒成为了和高血压、糖尿病一样的慢性病。患者可以像正常人一样生儿育女、回归工作和生活。
然而，慢粒患者还有一道坎儿要跨越，那就是耐药。BCR-ABL激酶区突变是获得性耐药的重要机制之一，其中T315I突变是常见的耐药突变类型之一，在耐药慢粒中的发生率可达25%左右，且亚洲人容易出现。伴有T315I突变的慢粒患者对所有一代、二代BCR-ABL抑制剂均耐药。在奥雷巴替尼获批上市前，中国伴T315I突变耐药慢粒患者无药可医。
“过去一旦T315I出现，我们是没有办法的。”据马军教授介绍，慢粒患者的耐药突变往往在服用一代、二代BCR-ABL抑制剂治疗半年到一年出现。一代的伊马替尼可能会引起28个耐药突变，如果出现，医生就要根据情况应用二代的达沙替尼和尼洛替尼，它们对其中的27个耐药突变都有效，唯独对T315I无效。奥雷巴替尼的上市可以说是给慢粒治疗带来了新的格局。
在治疗手段越来越多的当下，对于慢粒患者来讲，最重要的就是规范化治疗，特别是尽早发现耐药突变。江倩教授表示，目前已经有很多积分系统可以预测哪些人可能发生耐药，对于高危患者，医生会进行非常严密的追访，进行早期干预。
马军教授则建议慢粒患者在治疗第一年内，应在三个月、六个月、十二个月分别做三次基因筛查，之后根据血液学改变由医生评估筛查频次，尽早发现耐药突变。
半年销售额近亿，推动市场下沉
创新药的研发需要投入大量时间和资金。马军教授估算，一个创新药平均8年、投入3亿—5亿人民币，甚至更多，才能上市。加之患者受众少，创新药，尤其是罕见病创新药上市后的销售情况备受关注。
据亚盛医药首席商务官祝刚介绍，与信达生物共同推广下，今年上半年，奥雷巴替尼的销售额已经接近一个亿。下半年销售额环比在增长，趋势稳健。
数据显示，我国每10万人中有1.6至2万人患慢粒，每年新发慢粒患者约2万人。目前，中国累计的慢粒患者接近20万人。与肺癌等发病率较高的肿瘤相比，慢粒的患者数量并不算多，具体到出现T315I耐药突变的患者，就更少了。那么，奥雷巴替尼的市场份额将会如何?
亚盛医药董事长、CEO杨大俊指出，全球慢粒治疗用药市场在60亿美元左右，格列卫专利到期之前，这一个药就占了47亿，专利到期后出现了达沙替尼和尼洛替尼，2020年和2021年，这两个药加起来拥有了超过40亿美元的市场份额。而奥雷巴替尼预计年销售额在十亿美元左右。“无论从临床，还是从市场来讲，开发一个三代‘格列卫’，特别是针对中国患者的需求，非常有必要。”杨大俊说。
奥雷巴替尼更大的市场其实在基层。如何让基层医院的医生规范诊疗、尽早识别耐药，让奥雷巴替尼真正触及到散在的基层患者，是亚盛医药正在努力的方向。
“从上市之初，公司就考虑到了这个问题。”祝刚告诉搜狐健康，奥雷巴替尼上市的一年时间里，亚盛医药发起了几十场线上线下的下沉宣教，希望能够提升基层医生慢粒规范化诊疗能力，让下沉市场的患者也能接受到规范治疗。其次，公司支持第三方患者机构，包括患者组织，发起了覆盖8500人次的患者教育，指导患者配合医生在第一时间观察自己的病情，尽早发现有没有耐药突变。
为了推动市场下沉，亚盛医药还建立了包括销售、市场、市场准入、渠道、培训体系等在内的商业化团队。目前，亚盛医药和信达生物的商业化团队合计覆盖中国145个城市，800多家目标医院，4000名专业医生和医务工作人员。覆盖中国TKI市场和慢粒市场80%的潜力。同时，从奥雷巴替尼上市之初到现在，亚盛医药已经跟中国最大型的商业公司建立了物流配送体系，推进奥雷巴替尼的落地与可及。
在医保报销方面，截至2022年10月底，奥雷巴替尼已获得52个城市、15个省份的惠民保报销资格。此外，为了让全球患者尽早获益，亚盛医药于今年7月与为全球制药企业提供专业供药解决方案的服务商Tanner Pharma集团携手，启动一项创新的指定患者药物使用计划(NPP)。该项目将在奥雷巴替尼尚未获得上市许可的区域为指定患者提供使用该药物的机会，计划覆盖100多个国家和地区。
国产创新药迎来爆发期
长期以来，我国在创新药研发方面几乎没有故事可讲。国内药企更多将目光锁定在没有优势的me too药身上，改变已有药物结构，就算一种“新药”。甚至在国外上市多年的救命药，国内仍然无法通过合法途径购买到。这也正是《我不是药神》中描述的现象：找人代购印度仿制药。
2010年前后，这种情况开始发生质的转变。马军教授告诉搜狐健康，2011年启动的药审改革推动了我国创新药的发展。“过去三年才能获批的药，现在大约六个到九个月就能上市。我们还设立了特殊通道、优先审评等政策。此外，国家对创新药进入医保的政策也在变化，昂贵创新药进医保的可能性大大增加。”
多个政策支持下，创新药迎来了爆发期。据不完全统计，从2010年至今，我国长三角、珠三角、北京和上海就有超过2700个创新生物医药公司陆续出现，亚盛医药就是其中之一，奥雷巴替尼也自然成为了一个具有代表性的创新药。
如今，奥雷巴替尼共获得1项美国食品药品监督管理局(FDA)快速通道资格、4项FDA孤儿药资格认定和1项欧洲药品管理局(EMA)的欧盟孤儿药资格认定。
而在伴T315I突变耐药慢粒患者之外，奥雷巴替尼用于治疗一代和二代酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)耐药和/或不耐受的慢性髓细胞白血病慢性期患者的上市申请已于2022年7月获CDE受理并被纳入优先审评程序。
当然，与欧美日等发达国家相比，我国创新药研发仍存在不小的差距。马军教授指出，在我国，每年可能只有一两个类似奥雷巴替尼这种创新药出现，绝对数量偏少。此外，我们顶级临床肿瘤研发团队不超过30个，这与美国MD安德森癌症中心拥有多达130个国际顶级临床研发团队相比，相形见绌。从企业方面来看，不少药企的研发成本不足，难以持续。
更重要的是，一些创新药的研发走入了同质化。“以CAR-T为例，目前已有67个药物进入临床试验阶段，到现在为止才批了两个。”马军教授说。
